Ácido Fólico ou Metilfolato (5-MTHF): O que você precisa saber

Diferentes formas de folato

O folato (vitamina B9) é um nutriente essencial necessário para a síntese de DNA, divisão celular, metilação e desenvolvimento neurológico normal. 

Embora o “folato” seja frequentemente discutido como um único nutriente, ele existe em várias formas químicas que diferem significativamente na forma como são absorvidos, metabolizados e utilizados pelo corpo. Nos alimentos, o folato está na forma de poliglutamatos de folato que devem ser convertidos em metilfolato (5-metiltetrahidrofolato ou 5-MTHF) para se tornarem ativos. Nos suplementos dietéticos, as duas formas mais comuns são o ácido fólico e o metilfolato. Existem grandes diferenças entre essas duas formas. 

A principal distinção é que o ácido fólico é uma forma sintética, enquanto o 5-MTHF é a forma natural e fisiologicamente ativa do folato.^1,2 Há também uma forma prescrita de folato conhecida como ácido folínico (5-formil-tetrahidrofolato), mas essa forma também deve ser convertida em 5-MTHF para se tornar ativa. 

O Que É Ácido Fólico?

Um precursor sintético, não um folato natural

O ácido fólico é uma forma sintética de folato totalmente oxidada usada em suplementos dietéticos e fortificação de alimentos. O ácido fólico não existe na natureza e não ocorre naturalmente nos alimentos. Uma vez ingerido, o ácido fólico, assim como os folatos alimentares, deve passar por etapas de conversão enzimática no corpo antes de poder ser usado em reações bioquímicas dependentes de folato como 5-MTHF.^1,2

A eficiência da conversão do ácido fólico em 5-MTHF varia de uma pessoa para outra. Em muitas pessoas, uma maior ingestão de ácido fólico pode exceder a capacidade do corpo de convertê-lo totalmente. Como resultado, o ácido fólico não metabolizado (UMFA) pode aparecer na corrente sanguínea. 

O que é metilfolato (5-MTHF)?

A forma bioativa e fisiológica

5-MTHF é a principal forma circulante e biologicamente ativa de folato no plasma humano. É a forma usada diretamente pelas células para reações de metilação, incluindo a conversão de homocisteína em metionina e a geração de S-adenosilmetionina (SAMe), o doador universal de metil do corpo.^1,2

Ao contrário do ácido fólico, o 5-MTHF não requer ativação enzimática e está imediatamente disponível para uso celular. Também atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e a placenta, tornando-se particularmente relevante para a saúde neurológica e a gravidez.^1,2

O papel da MTHFR (5-metilredutase)

Uma enzima chave no metabolismo do folato é a metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), também conhecida como 5-metilredutase. O MTHFR converte formas intermediárias de folato, incluindo a formada a partir do ácido fólico, em 5-MTHF.³ 

A capacidade de converter ácido fólico em MTHF depende da genética. Duas variantes comuns do gene MTHFR, C677T e A1298C, estão associadas à atividade enzimática MTHFR substancialmente reduzida. A prevalência total dessas variantes difere entre as populações globais.³

Resumindo: há evidências significativas de que as variações genéticas associadas à redução da atividade da MTHFR afetam uma grande proporção da população global. A suplementação da dieta com 5-MTHF biologicamente ativo representa uma opção mais biodisponível.

Ácido fólico: prós e contras

O ácido fólico é geralmente seguro e demonstrou benefícios à saúde substanciais e bem estabelecidos, principalmente seu papel dramático na redução do risco de defeitos congênitos do tubo neural quando consumido antes e durante o início da gravidez. Os programas obrigatórios de fortificação com ácido fólico foram creditados com declínios significativos nos defeitos congênitos do tubo neural em todo o mundo, representando uma das intervenções de saúde pública mais bem-sucedidas da história moderna e reconhecida como uma das maiores descobertas médicas do século XX. Além da gravidez, a suplementação de ácido fólico também demonstrou apoiar a formação de glóbulos vermelhos, reduzir a anemia por deficiência de folato e diminuir os níveis de homocisteína, contribuindo assim para a saúde cardiovascular e metabólica geral.⁵

Apesar desses benefícios claros, surgiram várias preocupações em relação ao acúmulo crônico de ácido fólico não metabolizado (UMFA), que ocorre quando a ingestão de ácido fólico sintético excede a capacidade limitada do corpo de reduzi-lo enzimaticamente. 

Os resultados sugerem que, embora o ácido fólico permaneça eficaz na prevenção de deficiências e na redução de defeitos do tubo neural, a exposição crônica a altas doses e o acúmulo de UMFA introduzem incertezas metabólicas que impulsionaram a preferência crescente por formas biologicamente ativas de folato, como o 5-MHTHF, que fornecem atividade de folato sem os riscos associados ao UMFA.

5-MTHF: prós e contras

5-MTHF oferece várias vantagens:

• É a forma biologicamente ativa do folato usada diretamente pelas células.
• Ele ignora as etapas de conversão.
• Ele não se acumula como ácido fólico não metabolizado.
• Ele suporta reações de metilação de forma mais confiável, especialmente em indivíduos com variantes genéticas de MTHFR.
• Ele fornece suporte eficaz de folato durante a gravidez e ao longo da vida.

Quanto aos contras do metilfolato, eles estão relacionados à dosagem. Em níveis geralmente recomendados de até 400 mcg, há muito pouca desvantagem, a menos que haja deficiência de vitamina B12. O alto nível de folato combinado com baixos níveis de B12 pode encobrir a deficiência de vitamina B12.  Em dosagens acima de 1.000 mcg, o 5-MTHF pode estressar as vias de metilação, levando a sentimentos de ansiedade, irritabilidade e insônia. 

Folato e gravidez

A dose dietética recomendada (RDA) para folato em adultos é de 400 mcg de DFE (equivalentes dietéticos de folato) por dia. Durante a gravidez, a RDA aumenta para 600 mcg. A suplementação é uma consideração importante para garantir a ingestão adequada durante a gravidez, especialmente durante o primeiro mês de desenvolvimento, quando o tubo neural começa a se formar. 

Embora a maioria das fórmulas pré-natais contenha ácido fólico, muitos especialistas em saúde questionam essa recomendação, dada a disponibilidade de 5-MTHF pelos motivos descritos acima.² O ácido fólico continua sendo a forma mais comum usada no mercado, talvez por ser mais econômica. No entanto, há uma consciência crescente de que indivíduos com variações de MTHFR podem metabolizar o ácido fólico de forma menos eficiente. O 5-MTHF oferece uma alternativa biodisponível para aqueles que preferem uma forma que não requer conversão.

Referências:

1. Scaglione F, Panzavolta G. Folato, ácido fólico e 5-metiltetrahidrofolato não são a mesma coisa. Xenobiotica. 2014; 44 (5) :480-488.
2. Carboni L. Folato ativo versus ácido fólico: o papel do 5-MTHF (metilfolato) na saúde humana. Integre Med (Encinitas). 2022; 21 (3) :36-41.
3. Graydon JS, Cláudio K, Baker S e outros. Prevalência etnogeográfica e implicações dos polimorfismos MTHFR 677C>T e 1298A>C em populações de cuidados primários dos EUA. Biomark Med. Junho de 2019; 13 (8): 649-661. 
4. Obican SG, Finnell RH, Mills JL, Shaw GM, Scialli AR. Ácido fólico no início da gravidez: uma história de sucesso em saúde pública. FASEB J. 2010; 24 (11) :4167-4174.
5. National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Folato: ficha informativa para profissionais de saúde. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA; 2022.
6. Hecker J, Layton R, Parker RW. Efeitos adversos do consumo excessivo de ácido fólico e suas implicações para indivíduos com o genótipo C677T da metilenotetrahidrofolato redutase. Cureus. 20 de fevereiro de 2025; 17 (2): e79374.